Blokatori beta receptora i erektilna funkcija: nebivolol – svjetlo na kraju tunela

Dobar primjer za to je nebivolol. Ovaj lijek je registriran u Hrvatskoj 2002., a na dopunskoj listi lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje nalazi se od 2007. godine. Nebivolol predstavlja relativno noviji kardioselektivni lipofilni beta-blokator treće generacije bez učinka na ά receptore. Smanjuje perifernu vaskularnu rezistenciju i djeluje vazodilatacijski. Ima negativan kronotropni učinak i blagi negativan inotropni učinak uz učinkovitu blokadu aktivnosti simpatičkog sustava. Jedno od važnih djelovanja ovog lijeka je poticanje stvaranja i lučenja dušičnog monoksida (NO), tvari koja je ključna u prevenciji poremećaja funkcije endotela koji je presudan za početak poremećaja aterogeneze.²

Nebivolol je indiciran u liječenju AH i kroničnog ZS (napomena da za indikaciju liječenja kroničnog ZS nije odobren u SAD³). Iz skupine beta-blokatora u terapiji AH danas se primarno preporučuju lijekovi s vazodilatacijskim osobinama, poput karvedilola i nebivolola. Posebna osobitost nebivolola je njegov velik učinak na oslobađanje dušičnog oksida kao potentnog vazodilatatora.

Pored vazodilatacije, NO ima antiagregacijsko djelovanje, smanjuje proliferaciju glatkih mišićnih stanica i migraciju leukocita⁴. Na smanjeno oslobađanje NO utječu AH, hiperlipoproteinemija, šećerna bolest i starenje. To je posebno važno u liječenju sistoličke AH koja se navlastito javlja u osoba starijih od 55 godina. To je čimbenik krvožilnog rizika izravno u svezi sa smanjenim elasticitetom velikih arterija. Jedan od čimbenika koji dovodi do smanjene elastičnosti arterija je disfunkcija endotela i glede toga manje lučenje NO. Nebivolol povećava oslobađanje NO i pogodan je i za liječenje sistoličke AH, poglavito u odnosu na druge beta-blokatore.^5,6

Problem ZS predstavlja značajan javnozdravstveni problem, unatoč svim poduzetim mjerama prevencije i suvremenog liječenja temeljenog na smjernicama. Jedan je od glavnih razloga za hospitalizaciju, mortalitet je visok, a kvaliteta života bolesnika je urušena. Uvođenjem u terapiju ZS lijekova poput ACE inhibitora i beta-blokatora značajno je poboljšana terapija ove bolesti i povećana duljina prosječnog preživljavanja bolesnika. U terapiji kroničnog ZS do sada su se koristila tri beta-blokatora s dokazanim povoljnim učinkom (karvedilol, metoprolol i bisoprolol), a nakon kliničkog ispitivanja SENIORS u kojem su tijekom 3 godine liječenja i 2 godine praćenja nakon toga, uspoređivani učinci nebivolola s placebom u 2128 bolesnika starijih od 70 godina sa ZS, njima se pridružio i nebivolol. Posebno značenje studije SENIORS je u tome što su u njoj sudjelovali ispitanici koji puno bolje predstavljaju tipičnog prosječnog bolesnika sa ZS. Takav je bolesnik u prosjeku stariji od onih koji su sudjelovali u dosadašnjim kliničkim ispitivanjima beta-blokatora u ZS, te ima češće popuštanje srca s održanom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke. Primjena nebivolola u ovih bolesnika dovodi do manjeg broja hospitalizacija, te boljeg preživljavanja, neovisno o veličini istisne frakcije srca na početku ispitivanja.⁷

Nebivolol je stoga blokator beta receptora sa povoljnim farmakološkim profilom i dokazanim povoljnim učinkom u liječenju AH i ZS poglavito u starijih osoba sa dodatnim pozitivnim karakteristikama velike beta₁ selektivnosti i vazodilatacijskog učinka. Nebivolol je pokazao i zaštitno djelovanje na endotel kao i druga povoljna metabolička svojstva.⁸ Nema negativnog učinka na metabolizam ugljikohidrata i lipida, ima povoljan učinak na inzulinsku rezistenciju, a bolesnici koji se liječe nebivololom nisu povećali tjelesnu težinu niti indeks tjelesne mase. Nebivolol povećava koncentraciju adiponektina i smanjuje razinu inzulina u krvi što doprinosi objašnjenju antiaterogenih učinaka ovog blokatora beta adrenergičnih receptora.⁹

No, ono što se često zanemaruje i radi čega se beta-blokatori kao skupina unatoč zornoj indikaciji znaju izbjegavati i glede čega se smanjuje suradljivost i urušava kvaliteta življenja bolesnika je problem erektilne disfunkcije.

Erektilna disfunkcija (ED) po definiciji predstavlja nesposobnost postizanja ili održavanja penilne erekcije dostatne za zadovoljavajući spolni čin. Prevalencija ED u nekim razvijenim zemljama u općoj populaciji iznosi zabrinjavajućih 20-30%, sa rastom na više od 50% kod bolesnika sa razvijenim čimbenicima krvožilnog rizika, ukazujući na usku svezu između čimbenika kardiovaskularnog rizika i ED, poglavito AH. Primjerice, samo u SAD oko 30 milijuna muškaraca ima ozbiljne smetnje sa erektilnom funkcijom. Dušični oksid igra krucijalnu ulogu u fiziologiji penilne erekcije zbog posredovanja u relaksaciji trabekularne muskulature, a važnu ulogu ima i endotelna funkcija penilne arterije i spužvastog tijela. Dušični oksid funkcionira lokalno kao neurotransmiter nonadrenergičkog nonkolinergičkog živca.¹⁰

Više od 25% erektilnih disfunkcija povezano je sa nuspojavama određenih lijekova. Pri tome su antihipertenzivi najčešće izolirana skupina, a beta-blokatori i tijazidski diuretici prema brojnim studijama najviše povećavaju rizik od ED. Točan mehanizam erektilne disfunkcije uzrokovane beta-blokatorima nije sasvim razjašnjen. Predmnijeva se da je to navlastito posljedica učinka na adrenergički sustav koji je uključen u integracijsku fazu erekcije i ejakulacije. Zanimljivo je da je jedna recentna studija pokazala da uloga periferne vazokonstrikcije kao posljedica uzimanja beta-blokatora ipak nema značajan učinak na erektilnu funkciju.

Temeljeno na studijama, niz je primjera kako liječenja AH može negativno utjecati na erektilnu funkciju. Pimjerice, karvedilol, blokator sa vazodilatacijskim učinkom značajnije je urušio seksualnu funkciju u usporedbi sa valsartanom, sartanom s također vazodilatacijskim učinkom. Zabilježeno je da je kod bolesnika koji su liječeni propranololom u dozi od 120 mg dnevno ispoljen negativan učinak na erektilnu funkciju. Selektivni beta₁ blokator atenolol u dozi od 50-100 mg dnevno znakovito urušava sposobnost održanja erekcije. U dvostruko-slijepoj paralelnoj studiji atenolol je bio inferioran u usporedbi sa beta-blokatorom treće generacije celiprololom glede učinka na seksualnu aktivnost.¹¹ Atenolol je također imao negativan učinak na erektilnu funkciju u odnosu na neke druge antihipertenzive, primjerice lizinopril i valsartan.^12,13 U TAIM studiji (anTihypertensive Interventions and Menagement), erektilna disfunkcija je bila znakovito češća kod bolesnika koji su uzimali 50 mg atenolola u odnosu na placebo (11% vs 3%), ali ta razlika nije bila statistički značajna.¹⁴ Uopće, erektilna disfunkcija je kod beta-blokatora receptora dosta ovisna o dozi, a u slučaju atenolola bila je najizraženija kod preporučene doze od 100 mg dnevno koja se i najčešće koristila u liječenju.

Nedavno objavljena studija autora Baumhakela i ostalih o usporedbi učinka dva beta-blokatora koji se koriste u liječenju zatajenja srca na endotelnu funkciju kod miševa pokazala je zanimljive rezultate. Učinak 10 mg/kg/dan nebivolola i 90 mg/kg/dan metoprolola bio je podjednak na endotelnu funkciju penilnog i tkiva aorte miševa, ali nebivolol je pokazao znakovito bolji učinak na endotelnu funkciju spužvastog tijela. Taj pozitivan učinak vjerojatno je posljedica smanjenja oksikativnog stresa u spužvastom tijelu.¹⁵

Studija, koja je nedvojbeno promijenila promišljanje da li su svi blokatori beta receptora isti glede učinka na erektilnu funkciju i dala zaključak koji beta blokator se može preporučiti ako želimo izbjeći erektilnu disfunkciju je studija autora Doumas i ostalih iz 2006. godine. U toj prospektivnoj, otvorenoj studiji sudjelovali su mlađi i sredovječni muškarci (dob 31-65 godina) koji su imali AH i liječeni beta-blokatorima receptora: atenololom u dozi od 50-100 mg/d ili metoprololom u dozi od 100 mg ili bisoprolololom u dozi od 10 mg/d dulje od 6 mjeseci (raspon od 6 mjeseci do 22 godine). Bolesnici sa bolesti bubrega, jetre, šećernom bolesti ili srčanim pobolom su bili isključeni zbog moguće sveze sa erektilnom disfunkcijom. Svi ispitanici koji uzimali navedene beta-blokatore ispunili su standardizirani informativni test-upitnik tzv. Internacionalni indeks za erektilnu funkciju (IIEF). On sadrži informacije iz različitih područja seksualne funkcije poput upita o erektilnoj funkciji, funkciji orgazma, seksualne želje tijekom odnosa i općenitog zadovoljstvo spolnim činom. Erektilna disfunkcija se klasificira prema IIEF skali na značajnu erektilnu disfunkciju (6-10 bodova), srednju ED (11-16 bodova), blagu (17–25 bodona) i stanje bez ED (26-30 bodova). Rezultati studije su pokazali da čak 66 % ispitanika s AH koji su uzimali atenolol ili metoprolol ili bisoprolol ima neki oblik erektilne disfunkcije. Značajna ED je nađena u 18 % ispitanika, srednja ED kod 30% a blaga kod 18% ispitanika. Samo 34% ispitanika nije imala probleme sa erektilnom funkcijom. Nakon prestanka uzimanja navedenih beta-blokatora i „perioda ispiranja“ svi ispitanici su prešli na ekvivalentne doze nebivolola (5-10 mg/d). Primjerice, srednja doza atenolola u studiji je bila 63 mg/d, dok je srednja doza nebivolola iznosila 6.45 mg/d. Nakon tri mjeseca uzimanja nebivolola, ispitanici su ponovno ispunjavali IIEF upitnik. Rezultati su bili impresivni. Naime, zabilježeno je statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije kod čak 69% ispitanika, a od njih polovice se seksualna funkcija u potpunosti vratila. U svim oblicima erektilne disfunkcije zabilježen je znakoviti boljitak kod uzimanja nebivolola, primjerice značajna ED (5% vs 18%), srednja ED (27% vs 30%) i blaga ED ( 9% vs 18%). U zaključku, rezultati studije su pokazali da jedino nebivolol ima povoljne učinke na erektilnu funkciju kod hipertenzivnih bolesnika liječenih navedenim blokatorima beta receptora. Pri tome je nebivolol učinkovito snižavao povišeni arterijski tlak uz boljitak funkcije endotela i uopće kvalitete života.¹⁶

Slični rezultati zabilježeni su i u MR NOED studiji (Nitric Oxide Erectile Dysfunction and beta-blocker treatment: benefit of nebivolol vs metoprolol in hypertensive men). Randomizirana, dvostruka slijepa studija trajanja 28 tjedana na 50 muškaraca bez seksualne disfunkcije u dobi od 40-55 godina s prvim stupnjem AH pokazala je podjednaki učinak 5 mg nebivolola i 95 mg metoprolola na sniženje arterijskog tlaka. No, nebivolol je pokazao statistički značajno bolji učinak na erektilnu funkciju. Sve sastavnice IIEF skora (Internacionalni indeks erektilne funkcije), bolesnici tijekom perioda uzimanja nebivolola ocijenili su značajno boljim nego tijekom perioda kada su uzimali metoprolol. Razlika je bila najizraženija kod erektilne funkcije i ukupnog zadovoljstva spolnim činom, ali je bila statistički značajna i kod funkcije orgazma, seksualne želje i zadovoljstva tijekom spolnog čina.¹⁷ U zaključku studije može se kazati da ovi kardioselektivni antagonisti beta₁ adrenoreceptora imaju različiti učinak na erektilnu funkciju kod muškaraca sa AH. Objašnjenje prednosti nebivolola zasniva se poglavito na vazodilatacijskom učinku posredovanom oslobađanjem NO. Oslobađanje NO uzrokuje koronarnu i sustavnu vazodilataciju te smanjenje perifernog otpora i endotelne disfunkcije. Učinak NO na endotelnu funkciju vjerojatno je posljedica i aktivacije beta₃ receptora za koje je dokazano da se nalaze i u spužvastom tijelu. Nebivolol poboljšava erektilnu funkciju i poboljšanjem perfuzije u malim i vrlo malim krvnim žilama što je vrlo slično učinku fosfodiasteraze tip 5 inhibitora sildenafila.¹⁸

I nešto ranije objavljena studija autora Boydaka i ostalih u kojoj je uspoređivan učinak nebivolola i atenolola sa ili bez dodatka klortalidona na seksualnu funkciju pokazala je vrlo slične rezultate kao gore navedene studije. Bolesnici koji su dobivali atenolol kao monoterapiju 12 tjedana imali su znakovito manji prosječni broj zadovoljavajućih seksualnih odnosa mjesečno u odnosu na bazalni period bez uzimanja lijekova (smanjenje sa 7 na 3,7 odnosa mjesečno), dok je u slučaju uzimanja atenolola i klortalidona zajedno to smanjenje bilo još izraženije (sa 6,4 na samo 2,8 odnosa mjesečno). Suprotno tome, prosječan broj zadovoljavajućih spolnih odnosa mjesečno bio je konstantan u skupini bolesnika koji su uzimali nebivolol (6,4 bazalno vs 6,0 tijekom zadnjeg mjeseca praćenja). Učinak oba blokatora beta receptora na arterijski tlak i srčanu frekvenciju bio je podjednak.¹⁹

I studija koja je uspoređivala antihipertenzivni učinak i kvalitetu života tijekom terapije između nebivolola i losartana pokazala je dobre karakteristike nebivolola. Naime, antihipertenzivni učinak na sistolički tlak je bio podjednak dok je nebivolol učinkovitije snižavao dijastolički tlak. Ukupna kvaliteta života procijenjena na osnovu odgovora na 23 pitanja testa, tzv. Quality Of Life skor (QOL score) nije pokazala statistički značajnih razlika kao niti razlika učinaka na seksualnu aktivnost, dok je skupina bolesnika koja je uzimala nebivolol imala značajno manje glavobolja nakon 6 tjedana terapije.²⁰

U konačnici pregleda učinka beta-blokatora na erektilnu funkciju s naglaskom na pozitivne karakteristike nebivolola, citirajmo riječi L. Ignarro-a, dobitnika Nobelove nagrade za medicinu i istraživanje dušikovog oksida koji drži da „Nebivolol ima potencijal postati nezamjenljivi lijek za liječenje krvožilnih poremećaja što proizilazi iz jedinstvene sposobnosti da pokrene brojne zaštitne mehanizme posredovane dušikovim oksidom“.²¹

---

Literatura

1. Boršo G, Laganović M, Željković-Vrkić T. Blokatori beta receptora i arterijska hipertenzija: jesu li dileme opravdane? Medicus. 2007;16:2:179-83.
2. Knežević A. Nebivolol – novi beta-blokator na raspolaganju našim bolesnicima. Kardio list. 2008;3:19-21.
3. FDA will argue against nebivolol approval for HF. http://www.theheart.org/article/1038285.do (18. 1. 2010)
4. Zanchetti A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxid-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients. Blood Pressure. 2004;13(Suppl1):18-33.
5. Dhakam Z, Yasmin I, Mceniery CM, et al. A comparasion of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension. J Hypertens. 2008;26(2):351-6.
6. Agabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoreceptor with unique characteristics. Drugs. 2007;67:1097-107.
7. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26:215-25.
8. Reiner Ž, Tedeschi-Reiner E. Mogu li blokatori beta receptora djelovati protuaterosklerotički – primjer nebivolola. Medix. 2008;77:53-6.
9. Weiss R. Nebivolol: a novel beta-blocker with nitric oxide-induced vasodilatation. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(3):303-8.
10. Tobill JE, Cao G, Casas, G, Mazza ON. In vivo and in vitro effects of nebivolol on penile structures in hypertensive rats. Am J Hypert. 2006;19:1226-32.
11. Cleophas TJ, van der Mey N, van der Meulen J, Niemeyer MG. Quolity of life before and during antihypertensive treatment: a comparative study of celiprolol and atenolol. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34:312-7.
12. Fogari R, Zoppi A, Corradi L, Mugellini A, Poletti L, Lusardi P. Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol. Am J Hypert. 1998;11:1244-7.
13. Fogari R, Preti P, Derosa G, et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men. Eur J Clin Pharmacol. 2002;58:177-80.
14. Wassertheil-Smoller S, Blaufox MD, Oberman A, et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life. The TAIM study. Ann Intern Med. 1991;114: 613-20.
15. Baumhakel M, Schlimmer N, Buyukafsar K, Arikan O, Bohm M. Nebivolol, but not metoprolol, improves endothelial function of the corpus cavernosum in apolipoprotein e-knockout mice. J Pharmacol Exp Therap. 2008;325:818-23.
16. Doumas M, Tsakiris A, Douma S, et al. Beneficial effects of switching from β-blockers to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients. Asian J Androl. 2006;8(2):177-82.
17. Brixius K, Middeke M, Lichtenthial A, Jahn E, Schwinger RHG. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED STUDY): Benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34:327-31.
18. Rosenkranz S, Brixius K, Halbach R, Diedrich H, Schwinger R. Phosphodiesteraze type 5 inhibitor sildenafil citrate does not potentiate the vasodilative properties of nebivolol in rat aorta. Life Sciences. 2006;78:1103-7.
19. Boydak B, Nalbantgil S, Fici F, et al. A randomized comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlortalidone on the sexual function of hypertensive men. Drug Invest. 2005;25(6):409-16.
20. Van Bortel LM, Bulpitt CJ and Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypert. 2005;18:1060-6.
21. Ignarro LJ, Byrns RE, Trinh K, et al. Nebivolol: a selective 1-adrenergic receptor antagonist that relaxes vascular smooth muscle by nitric oxide and cyclic GMP–dependent mechanisms. Nitric Oxide. 2002;7:75–82.